Boghuma K. Titanji, MD, PhD1- David R. Boulware, MD, MPH2- Rachel A. Bender Ignacio, MD, MPH3,4
JAMA Health Forum. 2023;4(9):e233191. doi:10.1001/jamahealthforum.2023.3191

Τρία χρόνια μετά την πανδημία COVID-19, έχουν αντληθεί πολλά διδάγματα σχετικά με τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών κατά τη διάρκεια πανδημιών. Κατά τη διάρκεια έκτακτων καταστάσεων δημόσιας υγείας, οι εντάσεις ενισχύονται μεταξύ της παροχής κλινικής περίθαλψης και της διεξαγωγής ζωτικής σημασίας θεραπευτικής έρευνας, με αποτέλεσμα να χορηγούνται πειραματικές θεραπείες σε μη ελεγχόμενες μελέτες ή ως διευρυμένη πρόσβαση. Μια τέτοια χρήση "συχνά υπονομεύει τη δίκαιη πρόσβαση σε πειραματικούς παράγοντες [και] θέτει σε κίνδυνο τη συλλογή αξιόπιστων δεδομένων για τον προσδιορισμό της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας των παρεμβάσεων".1 Κατά την επιδημία του Έμπολα το 2014-2015, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας παρείχε οδηγίες σχετικά με τη χρήση ερευνητικών παραγόντων, μεταξύ άλλων για να μην "αποκλείονται ή καθυστερούν κλινικές έρευνες υψηλής ποιότητας".2 Η τυχαιοποίηση μπορεί να χρησιμεύσει ως ένα ηθικό μέσο κατανομής των σπάνιων πόρων.3

Οι μελλοντικές επιδημίες είναι αναπόφευκτες. Πώς θα διασφαλίσουμε ότι τα ερευνητικά συστήματα θα είναι έτοιμα και θα λειτουργούν όταν τα χρειαστούμε ξανά; Το 2022, όταν εμφανίστηκε η παγκόσμια επιδημία του mpox, οι κλινικοί ερευνητές διέθεταν νέα εργαλεία για την ταχεία εξάπλωση των δοκιμών- ωστόσο, το σύστημα απέτυχε σε ένα ακόμη τεστ αντοχής. Υπό αυτή τη θεώρηση, επισημαίνουμε τομείς για τη βελτίωση της εφαρμογής μελλοντικών κλινικών δοκιμών επιδημίας, εστιάζοντας στην έρευνα μεταξύ μη νοσοκομειακών ατόμων.

Παγίδες στην εφαρμογή κλινικών δοκιμών COVID-19

Ένα βασικό εμπόδιο για την εγγραφή εξωτερικών ασθενών με COVID-19 ή άλλες οξείες λοιμώξεις είναι η έλλειψη διασύνδεσης μεταξύ των διαγνωστικών εξετάσεων και των ερευνητών των δοκιμών. Οι δοκιμές SARS-CoV-2 πραγματοποιούνται από εργαστήρια δημόσιας υγείας, συστήματα υγείας, φαρμακεία, νεοσύστατες βιοτεχνολογικές επιχειρήσεις και οικιακά κιτ από διάφορους κατασκευαστές. Οι ομοσπονδιακά χρηματοδοτούμενες και χρηματοδοτούμενες από τη βιομηχανία κλινικές δοκιμές έχουν προσπαθήσει να αλληλεπιδράσουν με τις οντότητες δοκιμών, συχνά ανεπιτυχώς. Τα άτομα που εξετάστηκαν θετικά δεν είχαν εύκολη πρόσβαση για να μάθουν για κλινικές δοκιμές λόγω ανησυχιών σχετικά με την προστασία της ιδιωτικής ζωής και τη σύγκρουση συμφερόντων. Για τις οξείες λοιμώξεις, όπου ο χρόνος θεραπείας είναι σημαντικός, οι κανονιστικές και υλικοτεχνικές επιβαρύνσεις εμπόδισαν την ταχεία εγγραφή στην έρευνα.

Οι δυσκίνητες κανονιστικές διαδικασίες αποτελούν σημαντικά εμπόδια με πολλές επακόλουθες συνέπειες. Για παράδειγμα, οι διαδικασίες συναίνεσης μετά από ενημέρωση είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν, τόσο ως προς την παράδοση όσο και ως προς το περιεχόμενο. Μόνο το εκπαιδευμένο ερευνητικό προσωπικό έχει το δικαίωμα να λάβει ενημερωμένη συναίνεση στις ΗΠΑ, ενώ οποιοσδήποτε κλινικός ιατρός μπορεί να παρέχει συμβουλές σχετικά με την άδεια επείγουσας χρήσης (EUA) ή τα φάρμακα διευρυμένης πρόσβασης. Παρόλο που οι διαδικασίες ηλεκτρονικής συναίνεσης εξ αποστάσεως έγιναν πιο διαδεδομένες, εξακολουθούν να περιορίζονται από τον υφιστάμενο κώδικα ομοσπονδιακών κανονισμών του Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ (21 CFR μέρος 11).4 Αντίθετα, η βρετανική δοκιμή RECOVERY5 χρησιμοποίησε μια συντομότερη συναίνεση σε απλή γλώσσα και η διασυνδεδεμένη παροχή υγειονομικής περίθαλψης μέσω της Εθνικής Υπηρεσίας Υγείας διευκόλυνε την εφαρμογή της στο πλαίσιο της συνήθους περίθαλψης.

Τρίτον, η έλλειψη συντονισμού και οι ανομοιογενείς χορηγοί δοκιμών προκάλεσαν την πολλαπλή διεξαγωγή περιττών δοκιμών. Πολλές δοκιμές σχετικά με τις επαναπροσδιορισμένες θεραπείες δεν είχαν επαρκή ισχύ, ανταγωνίζονταν για την εγγραφή με δοκιμές νέων παραγόντων ή νέες θεραπείες "standard of care" EUA ή άμεσα διαθέσιμα επαναπροσδιορισμένα φάρμακα. Από τη στιγμή που υπήρχαν θεραπείες EUA, ορισμένοι πληθυσμοί είχαν πρόσβαση τόσο σε δοκιμές όσο και σε θεραπείες EUA, ενώ οι ανισότητες στην πρόσβαση διευρύνθηκαν για τις αγροτικές και φυλετικές και εθνοτικές μειονοτικές κοινότητες. Οι αποκεντρωμένες πλήρως απομακρυσμένες κλινικές δοκιμές "χωρίς επαφή", οι οποίες διεξάγονται υπό ενιαία θεσμική επιτροπή εξέτασης, διεύρυναν τη γεωγραφική πρόσβαση στις δοκιμές.

Mpox: Mox: Νέα επιδημία, ίδιες προκλήσεις 

Παρά τα διδάγματα που αντλήθηκαν κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19,6 όταν εμφανίστηκε ο mpox το 2022, η κλινική έρευνα ακολούθησε μια παραδοσιακή πορεία. Το ερευνητικό φάρμακο tecovirimat έγινε γρήγορα πρότυπο περίθαλψης εκτός τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών, με τις αναφορές για την αποτελεσματικότητά του κατά της mpox να οδηγούν σε προφανή απώλεια της ισορροπίας.7 Πώς θα μπορούσαν οι ασθενείς να τυχαιοποιηθούν σε εικονικό φάρμακο "γνωρίζοντας ότι το φάρμακο λειτουργεί"; Χωρίς μια επιτυχημένη ελεγχόμενη μελέτη, η πραγματική αποτελεσματικότητα του tecovirimat παραμένει άγνωστη. Μια χαμένη ευκαιρία για τον εξορθολογισμό της πρόσβασης και την ενσωμάτωση των πρωτοκόλλων νέων ερευνητικών φαρμάκων με τις κλινικές δοκιμές είχε ως αποτέλεσμα να χορηγηθούν περισσότερες από 6832 συνταγές tecovirimat (από τις 25 Ιανουαρίου 2023) χωρίς ένα σαφές σχέδιο για την καταγραφή των δεδομένων.8 Μόλις ξεκίνησε η μελέτη Study of Tecovirimat for Human Monkeypox Virus (STOMP) (NCT05534984) τον Σεπτέμβριο του 2022, η επιδημία είχε ήδη μειωθεί απότομα. Η συνεγκατάσταση των περιοχών διευρυμένης πρόσβασης tecovirimat και STOMP ενίσχυσε περαιτέρω τις ανισότητες στην πρόσβαση στη φροντίδα και την έρευνα για τον ιό mpox. Οι φυλετικές και εθνοτικές μειονοτικές κοινότητες αντιμετώπιζαν μεγαλύτερες προκλήσεις στην απόκτηση της απαραίτητης περίθαλψης που σχετίζεται με την mpox και στη συμμετοχή σε ζωτικής σημασίας ερευνητικές πρωτοβουλίες, όπως κατά τη διάρκεια του COVID-19.

Βελτίωση της θεραπευτικής έρευνας για την επόμενη επιδημία

Ο παραδοσιακός ρόλος της δημόσιας υγείας των ΗΠΑ απαιτεί επαναξιολόγηση και νέες στρατηγικές για την ενίσχυση και επιτάχυνση της έρευνας για θεραπευτικούς παράγοντες κατά τη διάρκεια μιας επιδημίας (Πίνακας). Η διαδικασία αυτή ξεκινά με τα διαγνωστικά αποτελέσματα που αναφέρονται στις αρχές δημόσιας υγείας. Απαιτούνται δεοντολογικές και δίκαιες διασυνδέσεις μεταξύ των φορέων δοκιμών και των ερευνητικών ευκαιριών. Οι τρέχουσες διασυνδέσεις βασίζονται σε εξατομικευμένες εγκρίσεις δεοντολογίας και ποικίλλουν ως προς την αποτελεσματικότητά τους. Μια πιο αποτελεσματική μέθοδος θα ήταν να συνδεθούν όσοι δοκιμάζονται θετικά με ένα δημόσιο ερευνητικό κέντρο εκκαθάρισης που θα περιλαμβάνει όλους τους τύπους χορηγών. Ο κεντρικός συντονισμός θα μπορούσε να προσφέρει στους ανθρώπους ευκαιρίες γεωγραφικά ταξινομημένες κατά τη στιγμή της εξέτασης, μεταξύ άλλων μέσω κωδικών QR στα οικιακά κιτ εξέτασης. Το ClinicalTrials.gov δεν είναι μια επαρκής, εύχρηστη πλατφόρμα για το κοινό.

Πίνακας (παραλείπεται)

Στρατηγικές για την προετοιμασία της κλινικής έρευνας στις ΗΠΑ για την επόμενη επιδημία
Σε ομοσπονδιακό επίπεδο, απαιτείται καλύτερος συντονισμός μεταξύ των καταχωρημένων δοκιμών και της πρόσβασης σε προμήθειες φαρμάκων EUA και νέων ερευνητικών φαρμάκων. Αυτός ο συντονισμός ξεκινά με την αναγνώριση ότι, ακόμη και όταν τα φάρμακα EUA αποτελούν πρότυπο περίθαλψης που υποστηρίζεται από κατευθυντήριες γραμμές, η πρόσβαση πρέπει να εξισορροπείται με την προσφορά έρευνας.

Οι κλινικές δοκιμές στις ΗΠΑ πρέπει να γίνουν πιο ευέλικτες. Η μείωση του ρυθμιστικού φόρτου των δοκιμών χωρίς να διακυβεύονται τα δικαιώματα και η ασφάλεια των συμμετεχόντων αποτελεί θεμελιώδη ανάγκη. Η ομοσπονδιακή εποπτεία και ο συντονισμός που απαιτούνται σε πολλά σημεία για την επιτυχία είναι δυσκίνητα και πρέπει να απλοποιηθούν. Ένα τυποποιημένο "εγχειρίδιο πανδημίας" για κλινικές δοκιμές επιδημιών θα μπορούσε να επιτρέψει μια προκαθορισμένη εναλλακτική προσέγγιση στην ανάπτυξη, την κανονιστική έγκριση και τον συντονισμό που θα αποφεύγει τις παγίδες της προσαρμογής αυτών των δοκιμών σε διαδικασίες ρουτίνας. Ένα τέτοιο σχέδιο θα απαιτούσε ευρεία συμφωνία από ομοσπονδιακούς φορείς, συμπεριλαμβανομένου του FDA, των Κέντρων Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων και των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας, και θα πρέπει να σχεδιαστεί ως προετοιμασία για μια νέα επιδημία και όχι ως απάντηση σε αυτήν. Οι κλινικές δοκιμές κατά τη διάρκεια μιας επιδημίας θα πρέπει να χρησιμοποιούν σύντομες φόρμες συναίνεσης με απλή γλώσσα και να διέρχονται από μια κεντρική ρυθμιστική διαδικασία που θα αποφεύγει την επανάληψη σε κάθε τοποθεσία, μειώνοντας το φόρτο για τις κλινικές και τις μονάδες δημόσιας υγείας. Το διαπιστευμένο κλινικό προσωπικό θα πρέπει να είναι σε θέση να εφαρμόζει δοκιμές σε κοινοτικά περιβάλλοντα με σύντομη πρόσθετη ερευνητική εκπαίδευση, επιτρέποντας την από κοινού παρουσίαση της καθιερωμένης φροντίδας και της έρευνας. Αυτή η αλλαγή θα απαιτούσε μια θεμελιώδη απόκλιση από τα τρέχοντα πρότυπα παρακολούθησης δοκιμών και ετοιμότητας ελέγχου.

Το Equipoise, ένας περιορισμένος πόρος, απαιτεί συνετή διαχείριση. Η προετοιμασία για μελλοντικές επιδημίες απαιτεί την άμεση δοκιμή νέων παρεμβάσεων με ταυτόχρονη προσαρμογή στην εξελισσόμενη επιδημιολογία και τα πρότυπα περίθαλψης. Οι καινοτομίες των ερευνητών από μόνες τους δεν αρκούν- οι κυβερνητικοί φορείς που εποπτεύουν την υγεία και την έρευνα πρέπει να αναπροσαρμόσουν τα ρυθμιστικά συστήματα και τα συστήματα αντίδρασης της δημόσιας υγείας. Η εφαρμογή αυτών των στρατηγικών θα ενισχύσει την ικανότητά μας να ανταποκρινόμαστε σε αναδυόμενες κρίσεις υγείας και να προωθούμε τη θεραπευτική και την έρευνα.

Δημοσίευση: Α: 29 Σεπτεμβρίου 2023. doi:10.1001/jamahealthforum.2023.3191